2021, Número 2
El rol de la microbiota intestinal en la dermatitis atópica
Idioma: Español
Referencias bibliográficas: 60
Paginas: 76-83
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RESUMEN
La microbiota intestinal se define como la colección de microbios (bacterias, hongos, arqueas y virus) que habitan el intestino humano. El tracto gastrointestinal alberga aproximadamente 1014 microbios. La microbiota gastrointestinal es esencial para la maduración del sistema inmunológico, compuesto por respuestas inmunitarias tanto adaptativas como innatas. Los cambios en la composición y función microbiana se denominan disbiosis; se ha observado disbiosis en la patogenia de trastornos metabólicos, cáncer y enfermedades autoinmunes no intestinales y dermatológicas como dermatitis atópica, psoriasis y alopecia areata. La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad crónica, autoinmune que afecta a 15% de la población infantil, existe una posible interacción entre los microbios y la dermatitis atópica de acuerdo a la hipótesis de la higiene. La disbiosis intestinal afecta la respuesta inmune cutánea de manera que los niños están predispuestos a una serie de alteraciones inmunológicas, capaz de desencadenar la activación inmunitaria y la liberación de citocinas implicadas en el desarrollo posterior de los signos clínicos de la DA. Aún esta? en debate si una barrera intestinal alterada facilita un mayor espectro de trastornos de hipersensibilización, como en la DA; sin embargo, la comprensión de la microbiota intestinal en las dermatosis inmunomediadas podría sugerir tratamientos adicionales además de las terapias convencionales.INTRODUCCIóN
Los seres humanos han evolucionado en conjunto con los billones de microbios que habitan el cuerpo humano, creando ecosistemas adaptativos complejos y específicos, que están sincronizados con la fisiología del huésped en constante cambio.1
La microbiota intestinal se define como la colección de microbios (bacterias, hongos, arqueas y virus) que habitan el intestino humano.2 Aproximadamente 103 microorganismos habitan el tracto gastrointestinal, se estima que es más de 100 veces la cantidad de contenido genómico (microbioma) que el genoma humano.4
Los microbios del tracto gastrointestinal participan en una serie de procesos biológicos humanos, descomposición de alimentos, síntesis de vitaminas y biomoléculas, regulación de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo.2,5,6
Los cambios en la composición y función microbiana son denominados disbiosis. La falta de diversidad en el microbioma intestinal se ha observado en enfermedades que van desde enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, diabetes (tipos 1 y 2), alergias, asma, autismo y cáncer,7 hasta enfermedades dermatológicas como dermatitis atópica (DA), psoriasis y alopecia areata.1,8
La dermatitis atópica es una enfermedad sistémica inflamatoria crónica, autoinmune caracterizada por prurito intenso, que afecta a 15% de la población pediátrica, 85-90% suele presentarse durante la infancia.9,10 Aunque la patogenia del trastorno no se comprende completamente, se considera que existe desregulación inmunitaria.11,12
MICROBIOTA INTESTINAL
El microbioma se ha denominado "segundo genoma" debido al impacto que tiene en la salud humana,12 y muestra regularmente alto grado de diversidad interpersonal incluso en ausencia de enfermedad.1
Las funciones fisiológicas que ejerce la microbiota son: fortalecer la integridad intestinal o dar forma al epitelio intestinal,13 resistencia a la colonización por especies patógenas,14 síntesis de novo de vitaminas esenciales,3 homeostasis metabólica y desarrollo de la mucosa intestinal y del sistema inmunológico intestinal y sistémico.15,16
La microbiota gastrointestinal es esencial para la maduración del sistema inmunológico, compuesto por respuestas inmunitarias tanto adaptativas como innatas. La inmunidad innata se basa en la barrera física del epitelio; mientras que la inmunidad adaptativa ocurre a través de la estimulación de linfocitos que expresan anticuerpos específicos de reacción cruzada. Se ha demostrado que el desarrollo temprano de la microbiota intestinal es importante para la respuesta inmune normal y para prevenir enfermedades autoinmunes.16,17 La microbiota estimula y a su vez es estimulada por la inmunidad innata, equilibrio que puede ser alterado por patógenos.5
Las bacterias filamentosas desempeñan un papel clave en las respuestas de las células intestinales, equilibrando las respuestas celulares TH1 y TH2. Una microbiota saludable se asocia con incremento de la interleucina-17 (IL-17), participa en el mantenimiento e integridad de la barrera mucosa, secreta IL-17, IL-17F e IL-22, e influye en las células Treg, productoras de IL-10, capaces de reconocer antígenos derivados de comensales.18
COLONIZACIóN MICROBIANA
La colonización microbiana continúa desarrollándose y modulando la cantidad de especies; alrededor de los dos a tres años de edad, la composición, diversidad y capacidades funcionales de la microbiota infantil se asemejan a las de la microbiota adulta.19 Los primeros tres años de vida representan el periodo más crítico, los niños experimentan cambios significativos en el desarrollo que influyen en su estado de salud y en su sistema inmunológico.19,20
En el intestino infantil, la colonización es de vital importancia para un crecimiento saludable, ya que influye en la maduración intestinal, el desarrollo metabólico, inmunológico y cerebral en la vida temprana.16 Los factores perinatales como el modo de parto, edad gestacional (prematuridad), dieta, genética y la glucosilación de la mucina intestinal contribuyen a influir en la colonización microbiana, y posteriormente a lo largo de la vida, el uso de antibióticos, área geográfica, contaminación ambiental y la dieta.19,21-24
Previamente se reconocía que la colonización intestinal en el recién nacido ocurría después del nacimiento; en la actualidad, se ha demostrado que la influencia temprana de la microbiota puede ser evidente in utero,20,21 ya que la colonización microbiana durante el embarazo regula el número de células inmunitarias innatas específicas y su actividad en los neonatos.25
El microbioma intestinal humano adulto está compuesto por más de 1,000 especies bacterianas, la mayoría son anaerobios obligados, dominado en 90% por los phyla Firmicutes y Bacteroidetes, seguido en menor proporción por los phyla Actinobacteria, Proteobacterias, Verrucomicrobia y Fusobacteria, y además contiene eucariotas, como Candida, Malassezia y Saccharomyces.4,26,27
Los phyla Proteobacterias y Bacteroidetes son bacterias gramnegativas involucradas en la digestión de carbohidratos, desarrollo del microbioma intestinal, modulación del sistema inmunológico y la protección contra la colonización por patógenos.2,5 Las especies pertenecientes a los phyla Bacteriodetes y Firmicutes pueden fermentar carbohidratos no digeribles, la fibra, para producir ácidos grasos de cadena corta (AGCC), ácidos grasos ramificados, lactato y etanol los cuales son la principal fuente de energía de las células epiteliales intestinales.5
Los primeros colonizadores, anaerobios facultativos, crean un nuevo ambiente que promueve la colonización de anaerobios estrictos como Bacteroides, Clostridium y Bifidobacterium spp. La microbiota fecal neonatal se caracteriza por una baja diversidad y está típicamente dominada por los phyla Proteobacterias y Actinobacterias, y por Bifidobacteriaceae y Enterobacteriaceae y la microbiota se vuelve más diversa con la aparición y el dominio de Firmicutes y Bacteroidetes a medida que pasa el tiempo después del nacimiento.19,28,29
En la primera semana de vida del recién nacido, el desarrollo de la microbiota intestinal es influenciado principalmente por la nutrición.22 Los recién nacidos alimentados con leche materna tienen un microbioma intestinal más diverso que los alimentados con biberón; Bifidobacterium spp es el microorganismo predominante en el primer grupo, su número está duplicado en niños alimentados con leche materna.30 Escherichia coli (E. coli) y Clostridium difficile (C. difficile) predominan en los recién nacidos alimentados con biberón.31 La lactancia materna se asocia a un mejor desarrollo de células T efectoras 17 (TH17), que son un modulador importante de inmunidad inducido por las bacterias comensales intestinales.22,32
Si bien la microbiota fecal de 72% de los bebés nacidos por vía vaginal se asemeja a la microbiota fecal de sus madres, en los bebés nacidos por cesárea este porcentaje se reduce a sólo 41%.20 Algunas especies de Bifidobacterium y Bacteroides son muy abundantes en los bebés nacidos por parto vaginal, lo que permite la regulación a la baja de las respuestas inflamatorias; predominan las especies de Streptococcus y de Staphylococcus; C. difficile se encuentra en bebés nacidos por cesárea.33
Las partículas (PM) de la contaminación del aire se han asociado como factor de riesgo de disbiosis por su capacidad para inducir el estrés oxidativo y la liberación de citoquinas proinflamatorias, lo que aumenta la permeabilidad intestinal.34
DERMATITIS ATóPICA Y LA DISBIOSIS INTESTINAL
En la patogenia de la DA, influye la disfunción de la barrera intestinal y la desregulación inmunitaria.15,35 La interacción crucial con la microbiota en la DA se representa mejor a través de la hipótesis de la higiene, la hipótesis de Strachan (1989), las condiciones "desinfectadas" de la vida moderna reducen la exposición microbiana en edad temprana de la vida, esto resulta en un desarrollo inmune inadecuado, siendo una posible causa del incremento de las enfermedades atópicas. Esta hipótesis está respaldada por los hallazgos con respecto a disminución en la diversidad del microbioma intestinal en los bebés con DA.33,36
La disbiosis intestinal afecta la respuesta inmune cutánea de manera que los niños están predispuestos a una serie de alteraciones inmunológicas, esto parece ser un evento temprano y duradero en los niños propensos a la DA, capaz de desencadenar la activación inmunitaria y la liberación de citocinas implicadas en el desarrollo posterior de los signos clínicos de la DA.2,33
COMPOSICIóN DE LA MICROBIOTA EN LA DERMATITIS ATóPICA
Los niños con DA tienen poca diversidad de microorganismos, además de bajas cantidades de Bifidobacterium y Bacteroides; en contraste tienen elevados niveles de Enterobacteriaceae.33,36 La cantidad de tipos de microorganismos también influye en el curso y la severidad de la patología, bajos niveles de Streptococcus y altas cantidades de Akkermansia en casos de DA transitoria, y bajos niveles de Clostridium, Akkermansia y altos de Streptococcus en niños con DA persistente. La abundancia de Streptococcus se correlaciona positivamente con la puntuación de SCORAD para DA37-39 (Figura 1).
Se observa disminución de las bacterias productoras de AGCC (Bifidobacterium, Blautia, Coprococcus, Eubacterium y Propionibacterium). La reducción de Bifidobacterium, Faecalibacterium prausnitzii y Coprococcus eutactus se ha observado en la DA con síntomas severos. Bifidobacterium puede estimular la producción de citocinas en respuesta a TH1, llevando a inmunidad dominada por éste.39-42
F. prausnitzii es el principal productor de butirato en el colon, fuente de energía para colonocitos con efectos antiinflamatorios y estimulación de células Treg, lleva a una respuesta inmune aberrante tipo TH2, lo que favorece la respuesta a alérgenos en la piel.43
El estudio de cohorte KOALA demostró que la presencia de E. coli y C. difficile se asocian con elevado riesgo de DA y otras patologías atópicas, debido a que alteran la diferenciación de células T.44 E. coli puede evocar respuesta inflamatoria intestinal gracias a los lipopolisacaridos, conduce a mayor sensibilización atópica en la DA.45 Los AGCC (e.g. butirato, propionato y acetato) tienen efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios; sin embargo, se ven alterados en los pacientes con DA.42
Las proteobacterias tienen lipopolisacáridos incorporados a la pared celular, esta endotoxina puede inducir una respuesta TH1 a través del sistema inmune innato, produciendo IL-2 a partir de monocitos y células dendríticas; la baja exposición a toxinas se ha asociado a mayor riesgo de DA.46 En recién nacidos, las proteobacterias se han relacionado con eccema asociado a IgE.47
En una investigación, se encontró que la cantidad de Enterobacteriaceae se asocia negativamente con factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) e lL-6 en niños con eczema asociado a IgE.45
Staphylococcus aureus (S. aureus) puede producir enterotoxinas activadoras de células T, llamados superantígenos, se asocia negativamente a la DA, por lo que podría tener efecto protector, activa la respuesta TH17, fortaleciendo la barrera intestinal.48 De manera contraria en la piel, el desequilibrio entre las respuestas TH1/TH2, induce la producción de IL-4, IL-5 e IL-13, llevando a mayor producción de IgE y aumento en la unión de S. aureus a la piel con DA.49
La exposición temprana a microbios intestinales cambia el equilibrio TH1/TH2 a un fenotipo TH1, la transformación de células T vírgenes en diferentes tipos de células TH, como TH1, TH2 y TH17 o células Forkhead box P3 (Foxp3) y Treg depende en gran medida de la microbiota intestinal. Por el contrario, la ausencia de colonización bacteriana intestinal normal en las enfermedades atópicas, en especial durante el desarrollo del sistema inmunológico de la mucosa, empuja el equilibrio TH1/TH2 hacia una respuesta TH2. Los mediadores derivados de células TH2, como IL-4, IL-5 e IL-13 inducen el cambio de inmunoglobulina a IgE, manteniendo así la respuesta alérgica.26,50,51
DISRUPCIóN DE LA BARRERA INTESTINAL
La disrupción de la barrera intestinal en la DA permite a las células dendríticas entrar en el lumen y capturar antígenos. A diferencia de la alteración de la Claudina-1 en la piel, la permeabilidad intestinal se ve influenciada por alteración en la Claudina-2 en pacientes atópicos, debido a la desregulación de la vía de la IL-4/IL-13 que aumenta la expresión de esta molécula.15,52,53 En las células T periféricas se presenta aumento en la proporción de células CD4+ que producen IL-4 y hay reducción en la cantidad de células Foxp3 + CD25, esto sugiere que la disbiosis del microbioma intestinal neonatal, asociada a la atopia, impulsa la disfunción de las células T CD4+.54
La permeabilidad intestinal alterada en la DA promueve la inflamación de la piel al permitir la penetración de toxinas y microbios en la circulación sistémica y la sensibilización por IgE; el aumento en la penetración de los antígenos podría resultar en la fagocitosis de los antígenos alimentarios por los macrófagos y su exposición a las células T en los ganglios linfáticos, activando la respuesta sistémica TH2; a medida que llegan a la piel, se inicia una fuerte respuesta TH2, lo que provoca daño tisular significativo, los niveles de células Treg están disminuidas o son ineficientes para modular la respuesta inflamatoria.2,33,44,49
Estos mecanismos pueden estar sustentados por la activación alterada de los genes de microbios involucrados en la regulación inmune, por la posible pérdida de bacterias tolerogénicas, y equilibrio alterado de los metabolitos (AGCC) de las bacterias con la consiguiente reducción de las células Treg, lo anterior en el intestino puede inducir a una expansión de CD4+ expresando receptores de célula T contra las bacterias de la microbiota resultando en inflamación2,55,56 (Figura 2).
IMPACTO DE LOS PROBIóTICOS
Los probióticos son bacterias vivas y levaduras. Se ha encontrado que los probióticos modulan la respuesta inmune, mejoran la función de la barrera intestinal y contribuyen a la prevención y tratamiento de enfermedades atópicas como la DA.57,58 Bifidobacterium grampositivos y Lactobacillus son familias de probióticos que disminuyen la inflamación y producen AGCC. Los probióticos en la DA modulan el sistema inmunológico, fomentando la inducción y diferenciación de Treg, células dendríticas reguladoras (rDC) que expresan citocinas antiinflamatorias (TGF-β e IL-10), el tipo de señalización que se produce depende de la cepa probiótica.59,60
Rosenfeldt y colaboradores demostraron en un estudio doble ciego la disminución en la excreción de lactulosa tras la administración de probióticos de lactobacilos, sugiriendo un mejoramiento en la barrera intestinal.58 Un metaanálisis reciente concluyó que la suplementación con probióticos durante la gestación y la primera infancia parece ser beneficiosa contra el desarrollo de la DA en los niños.60
Una revisión sistemática de 44 estudios expuso que, en la mitad de ellos, el uso de probióticos tuvo efecto positivo en la severidad de la DA, a pesar de presentar alteraciones en la composición de la microbiota intestinal; en los demás no se observó efecto benéfico de los probióticos. En la actualidad, su uso es controvertido para el tratamiento de la DA, ya que no hay evidencias claras de beneficio real y constante, además, no ha sido estudiado de manera adecuada el uso de un perfil seguro en el tratamiento, así como las dosis utilizadas y el tiempo de administración, y si existen efectos a largo plazo, ya que la mayoría de investigaciones realizadas evalúan el resultado en un tiempo corto.60
CONCLUSIONES
Las superficies mucosas con deterioro de la función y alteración de la microbiota, como en el intestino, podrían representar un sitio desencadenante de autoinmunidad por la generación de neoanti?genos en condiciones disbio?ticas; aún esta? en debate si una barrera intestinal alterada facilita un mayor espectro de trastornos de hipersensibilización, como en la DA.15,56
Los recientes avances tecnolo?gicos en la secuenciación de próxima generación han fortalecido la capacidad para describir la composición del microbioma intestinal humano. La comprensión de la microbiota intestinal en las dermatosis inmunomediadas podría sugerir tratamientos adicionales además de las terapias convencionales. Los estudios de hipersensibilización, como en la dermatitis atópica, sobre el efecto de una microbiota alterado (e.g. a través del trasplante fecal) han mostrado resultados prometedores en la aterosclerosis y algunos tipos de cáncer.2,33 Entre las estrategias que podrían producir mayor efecto protector, la lactancia materna parece tener influencia a largo plazo.
COMENTARIO
Si bien la microbiota intestinal infantil parece influir en el desarrollo inmunológico y en las vías metabólicas que conllevan al desarrollo de la dermatitis atópica, se requieren más estudios sobre el momento adecuado de las intervenciones y las complejas interacciones entre el sistema inmunológico infantil y la microbiota intestinal para traducir estos hallazgos en estrategias preventivas necesarias para reducir el riesgo de DA. Aún existe controversia en cuanto al rol de la disbiosis intestinal en el desarrollo de DA; sin embargo, publicaciones actuales demuestran un posible camino para entender mejor la patogenia de la enfermedad.
REFERENCIAS (EN ESTE ARTÍCULO)
Huang YJ, Marsland BJ, Bunyavanich S, O'Mahony L, Leung DY, Muraro A, Fleisher TA. The microbiome in allergic disease: current understanding and future opportunities-2017 PRACTALL document of the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology and the European Academy of Allergy and Clinical Immunology. J Allergy Clin Immunol. 2017; 139: 1099-1110.
AFILIACIONES
1 Unidad de Educación e Investigación, Centro Dermatológico "Dr. Ladislao de la Pascua" (CDP), Ciudad de México, México.
Conflicto de intereses: Ninguno.
CORRESPONDENCIA
Martha Alejandra Morales-Sánchez, MSc.. E-mail: marthamoralessanchez@gmail.com